薬の代謝にはCYPが関わり、薬によって阻害や誘導を受ける。

Sponsored Link

薬の代謝、CYPの阻害と誘導

前回の薬の分布、血液脳関門と分布容積では分布を確認しました。

 

 

分布され効果を示した薬は、代謝され排泄の準備が行われていきます。代謝は大きく分けて2つの段階があります。

 

  • 第T相反応;酸化・還元・加水分解
  • 第U相反応;抱合反応

 

第T相反応;酸化・還元・加水分解

第T相反応は酸化、還元、加水分解などにより進んでいきます。中でも酸化反応は薬物代謝の多くを占めます。酸化反応はシトクロムP450系薬物代謝酵素によって触媒されます。

 

シトクロムP450

シトクロムP450(cytochrome P450)はCYPと略され、「シップ」と呼ばれます。肝細胞の小胞体に多く存在し、活性中心にヘム鉄をもつヘムタンパク質です。CYPは多くの分子種があり、CYPの後に数字と英字をつけてその分子種を表します。最初の数字は群(ファミリー)
、次の英字が亜群(サブファミリー)、最後の数字が亜種を示します。

 

 

CYPの代表例にはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4などがあります。中でもCYP3A4は多くの医薬品の代謝に関わります。

 

第U相反応;抱合反応

抱合を行うことにより、水溶性が高まり排泄しやすくなります。抱合の種類には、グルクロン酸抱合、硫酸抱合、アセチル抱合、アミノ酸抱合、グルタチオン抱合、メチル抱合などの種類があります。

 

Sponsored Link

Sponsored Link


 

薬物代謝酵素の阻害と誘導

薬物代謝酵素は、遺伝的要因、人種差、年齢差などがありますが、によっても影響を受けます。いわゆる薬の相互作用で、ある薬Bを飲んだら、薬Aの効果が増えたり減ったりする原因の1つに、この薬物代謝酵素の阻害や誘導があります。

 

代謝阻害

薬Bを併用することで、薬Aの代謝が阻害され血中濃度が上がります。その結果、薬Aの効果が強く出たり、副作用が出やすくなります。代謝阻害は、CYPの取り合いになったり、先ほどのヘム鉄の活性を失わせることによって起こります。

 

代謝阻害を起こす代表的な薬には以下のようなものがあります。

 

  • CYP1A2;ニューキノロン系(ノルフロキサシン、シプロフロキサシン)
  • CYP2C19;オメプラゾール
  • CYP3A4;アゾール系(イトラコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール)、エリスロマイシン、シメチジン

 

ゴロを使って覚えましょう。

 

  • おニューの湿ったスロットマシーンを、オメーがなぞーる。

 

 

  • おニュー;ニューキノロン系
  • 湿った;シメチジン
  • スロットマシーン;エリスロマイシン
  • オメー;オメプラゾール
  • なぞーる;アゾール系

 

イメージ作りの物語を。

 

今日は待ちに待ったスロットの新台の日!!先頭で楽しみにしながら、店の中をのぞくとスロットマシーンがなぜか湿っています。よく見ると店員(オメー)がスロットマシーンをなぞっていたという話です。私は大学時代に友人に誘われ、一度だけこの手のものを経験しましたが、見事に負けました。ここでビギナーズラックとかで当たってしまうとハマってしまうんでしょうね(笑)

 

ちなみに薬以外にも、グレープフルーツジュースも相互作用として有名です。

 

代謝誘導

先ほどの代謝阻害と逆に、薬物Cを併用することで薬物Aの代謝が促進され血中濃度が下がります。その結果、薬Aの効果が弱くなってしまいます。代謝誘導は、細胞での転写が活性化されることにより起こります。

 

代謝誘導を起こす代表的な薬には、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシンなどがあります。

 

これもゴロを使って覚えましょう。

 

  • カーフェリーで誘導

 

 

  • カー;カルバマゼピン
  • フェ;フェニトイン、フェノバルビタール
  • リー;リファンピシン

 

こちらはゴロ通りなのですが、カーフェリーで何かを誘導しているシーンを思い浮かべてください。カーフェリーで誘導するものってなんだよ!!ってツッコミは禁止です(笑)

 

こちらもグレープフルーツジュース同様、タバコがCYP1A2を誘導することで有名です。

 

まとめ

  • 代謝は第T相反応と第U相反応がある。
  • シトクロムP450は酸化反応に関わる。
  • 薬物代謝酵素は、薬によって阻害や誘導を受ける。

Sponsored Link

薬の代謝、CYPの阻害と誘導 関連ページ

ADMEと肝初回通過効果の概要
薬を経口投与した後は、吸収、分布、代謝、排泄といったADMEと呼ばれる流れを受けます。薬を経口投与する際には、肝初回通過効果を受け、一部の薬が代謝されます。
薬の吸収は非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などの影響を受ける。
経口投与された薬は小腸から吸収され、肝初回通過効果を受けます。吸収された薬に影響を与える要因として、非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などがあります。
薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質
薬の分布では非結合形薬物が組織に移行できます。逆に結合形薬物は血漿タンパク質に薬がくっついています。血漿タンパク質の代表例にアルブミンやα1-酸性糖タンパク質などがあります。
薬の分布、結合定数とLangmuir(ラングミュア)式
薬の結合定数を測定する方法には、平衡透析法、限外ろ過法などがあります。平衡透析法では計算問題、Langmuir(ラングミュア)式ではグラフがどうシフトするのかが問われます。
薬の分布、血液脳関門と分布容積
脳への薬の分布に血液脳関門関わり、脂溶性が高く、分子量が小さいものが血液脳関門を透過しやすいです。分布容積は分布のしやすさを表す指標です。
薬の排泄は糸球体ろ過、尿細管分泌、尿細管再吸収より行われる。
薬は胆汁中排泄などもありますが、基本的には糸球体ろ過、尿細管分泌、尿細管再吸収により排泄されます。クレアチニンの腎クリアランスは腎機能の指標となります。
生体膜透過、単純拡散はめんつゆをイメージしよう。
生体膜透過には、単純拡散などの種類があります。単純拡散はFickの法則により、透過速度は濃度勾配に比例して、膜の厚さに反比例します。またpH分配仮説により分子形が生体膜を透過しやすいです。
特殊輸送、能動輸送はP-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえよう。
特殊輸送は能動輸送、促進拡散、膜動輸送などがあります。能動輸送においては、P-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえることが重要です。
薬物動態、消失半減期t1/2とグラフの読み方
薬物動態を考える際に、消失半減期、分布容積、全身クリアランス、バイオアベイラビリティなどのパラメーターを使います。消失半減期t1/2は血中濃度が半分になるまでの時間です。
薬物動態、分布容積Vdとグラフの描き方
分布容積Vdは、組織への移行のしやすさを表す指標です。薬物動態では分布容積はDiv=C0・Vdと計算式をあらわすことができます。この式を使って、グラフの描き方を見てみます。
薬物動態、全身クリアランスCLtotとAUC
薬物動態のうち、CLtot(全身クリアランス)は、単位時間あたりの薬を除去した血液の容積をさします。また、AUC(血中薬物濃度時間曲線下面積)は濃度の合計をさし、CLtot(全身クリアランス)との関係式があります。
薬物動態、腎クリアランスCLrの計算式
全身クリアランスは腎クリアランスを用いて、CLtot=CLr+CLhとあらわすことができます。また腎クリアランスはCLr・Cp=U・VやCLr=(GFR・fp+分泌クリアランス)(1-R)とあらわすことができます。
薬物動態、腎排泄と尿中排泄率Ae
薬物動態の尿中排泄率Aeを使うことで、肝代謝か腎排泄かを判断する手掛かりとなります。尿中排泄率Aeを用いて、クリアランスを表すとCLr=CLtot・Aeが成り立ちます。
薬物動態、肝クリアランスCLhと肝抽出率Eh
薬物動態のうち、肝臓を1回通過した時の薬物濃度の減少率を肝抽出率Ehと言います。また肝クリアランスCLhを用いて、肝抽出率を表すと、CLh=Eh・Qhとなります。
薬物動態、量的バイオアベイラビリティと絶対的バイオアベイラビリティ
薬物動態のうち経口投与した後、どれくらい利用されるかの割合をバイオアベイラビリティと言います。計算式では、絶対的バイオアベイラビリティ(F)=(AUCpo/Dpo)/(AUCiv/Div)が成り立ちます。
薬物動態、点滴静注と定常状態
点滴静注を続けると4〜5半減期くらいで定常状態に達します。早く定常状態にもっていくために、点滴静注と負荷量(loading dose)を併用することがあります。
薬物動態、モーメント解析法とMRT
薬物動態のうち、モデルに基づかない解析法にモーメント解析法があります。モーメント解析法ではAUCやAUMCが使われますが、投与された薬が体に存在する時間MRTなども使います。

 
HOME プロフィール お問い合わせ