薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質

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薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質

前回の薬の吸収は非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などの影響を受ける。では吸収について確認しました。今回からは分布を確認していきます。

吸収され、循環血液中にのった薬は組織に行きます。これを分布と呼ぶのでしたね。薬は血液中にそのままいる非結合形薬物と、タンパク質にくっついた結合形薬物という2つの形で存在しています。これらのうち、非結合形薬物のみが毛細血管壁を透過して組織細胞内に分布することができます。

組織細胞内でも同様に、非結合形薬物と結合形薬物で薬は存在し、このうち薬理作用を発現するのは非結合形薬物となります。

分布のおおまかな内容はこんな感じになります。今回はそのうち毛細血管壁や血漿タンパク質を細かく見ていきます。

毛細血管壁

毛細血管壁は、微妙に隙間が空いていて、主に3つにわけられます。

連続内皮；隙間が小さく高分子物質やタンパク質は透過できない。代表例は脳
有窓内皮；隙間は中くらいで高分子物質は透過できない。代表例は腎
不連続内皮；隙間は大きく高分子も低分子も透過できる。代表例は肝

次は、薬がくっつく血漿タンパク質をみていきます。

血漿タンパク質

血漿タンパク質は様々な種類がありますが、代表例にはアルブミン、α1-酸性糖タンパク質などがあります。

アルブミン

血漿タンパク質の中で、最も多く存在するのがアルブミンです。アルブミンは、酸性の薬と親和性が高く、その代表的な薬の名前とともに、結合部位が3つあります。

サイトⅠ(ワルファリンサイト)；ワルファリン、インドメタシンなど
サイトⅡ(ジアゼパムサイト)；ジアゼパム、イブプロフェンなど
サイトⅢ(ジギトキシンサイト)；ジギトキシン、ジゴキシンなど

覚え方として、サイト「ワ」ンは「ワ」ルファリンサイトのワつながりで覚えましょう。

サイトⅡは、サイトⅡは4文字、ジアゼパムは5文字と文字数つながりで覚えましょう。

サイトⅢは消去法です。

α1-酸性糖タンパク質

先ほどのアルブミンが酸性薬物と親和性が高かったのに対して、α1-酸性糖タンパク質は塩基性薬物と親和性が高いです。塩基性薬物の代表例には、プロプラノロールやリドカインなどがあります。

α1-酸性糖タンパク質と名前に酸性がつくため、塩基性とくっつきやすいイメージを持ちましょう。こっちを覚えればアルブミンは消去法で覚えられます。

まとめ

分布では非結合形薬物が組織に移行できる。
血漿タンパク質の代表例にアルブミンやα1-酸性糖タンパク質がある。

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薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質関連ページ

ADMEと肝初回通過効果の概要: 薬を経口投与した後は、吸収、分布、代謝、排泄といったADMEと呼ばれる流れを受けます。薬を経口投与する際には、肝初回通過効果を受け、一部の薬が代謝されます。
薬の吸収は非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などの影響を受ける。: 経口投与された薬は小腸から吸収され、肝初回通過効果を受けます。吸収された薬に影響を与える要因として、非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などがあります。
薬の分布、結合定数とLangmuir(ラングミュア)式: 薬の結合定数を測定する方法には、平衡透析法、限外ろ過法などがあります。平衡透析法では計算問題、Langmuir(ラングミュア)式ではグラフがどうシフトするのかが問われます。
薬の分布、血液脳関門と分布容積: 脳への薬の分布に血液脳関門関わり、脂溶性が高く、分子量が小さいものが血液脳関門を透過しやすいです。分布容積は分布のしやすさを表す指標です。
薬の代謝、CYPの阻害と誘導: 分布した薬は代謝を受けて排泄の準備が行われます。代謝に関わるものにシトクロムP450というものがあり、酸化反応に関わります。CYPは薬によって阻害や誘導を受けます。
薬の排泄は糸球体ろ過、尿細管分泌、尿細管再吸収より行われる。: 薬は胆汁中排泄などもありますが、基本的には糸球体ろ過、尿細管分泌、尿細管再吸収により排泄されます。クレアチニンの腎クリアランスは腎機能の指標となります。
生体膜透過、単純拡散はめんつゆをイメージしよう。: 生体膜透過には、単純拡散などの種類があります。単純拡散はFickの法則により、透過速度は濃度勾配に比例して、膜の厚さに反比例します。またpH分配仮説により分子形が生体膜を透過しやすいです。
特殊輸送、能動輸送はP-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえよう。: 特殊輸送は能動輸送、促進拡散、膜動輸送などがあります。能動輸送においては、P-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえることが重要です。
薬物動態、消失半減期t1/2とグラフの読み方: 薬物動態を考える際に、消失半減期、分布容積、全身クリアランス、バイオアベイラビリティなどのパラメーターを使います。消失半減期t1/2は血中濃度が半分になるまでの時間です。
薬物動態、分布容積Vdとグラフの描き方: 分布容積Vdは、組織への移行のしやすさを表す指標です。薬物動態では分布容積はDiv=C0・Vdと計算式をあらわすことができます。この式を使って、グラフの描き方を見てみます。
薬物動態、全身クリアランスCLtotとAUC: 薬物動態のうち、CLtot(全身クリアランス)は、単位時間あたりの薬を除去した血液の容積をさします。また、AUC(血中薬物濃度時間曲線下面積)は濃度の合計をさし、CLtot(全身クリアランス)との関係式があります。
薬物動態、腎クリアランスCLrの計算式: 全身クリアランスは腎クリアランスを用いて、CLtot=CLr+CLhとあらわすことができます。また腎クリアランスはCLr・Cp=U・VやCLr=(GFR・fp+分泌クリアランス)(1-R)とあらわすことができます。
薬物動態、腎排泄と尿中排泄率Ae: 薬物動態の尿中排泄率Aeを使うことで、肝代謝か腎排泄かを判断する手掛かりとなります。尿中排泄率Aeを用いて、クリアランスを表すとCLr=CLtot・Aeが成り立ちます。
薬物動態、肝クリアランスCLhと肝抽出率Eh: 薬物動態のうち、肝臓を1回通過した時の薬物濃度の減少率を肝抽出率Ehと言います。また肝クリアランスCLhを用いて、肝抽出率を表すと、CLh=Eh・Qhとなります。
薬物動態、量的バイオアベイラビリティと絶対的バイオアベイラビリティ: 薬物動態のうち経口投与した後、どれくらい利用されるかの割合をバイオアベイラビリティと言います。計算式では、絶対的バイオアベイラビリティ(F)=(AUCpo/Dpo)/(AUCiv/Div)が成り立ちます。
薬物動態、点滴静注と定常状態: 点滴静注を続けると4～5半減期くらいで定常状態に達します。早く定常状態にもっていくために、点滴静注と負荷量(loading dose)を併用することがあります。
薬物動態、繰り返し投与と定常状態: 今までは単回投与を見てきましたが、現実的には繰り返し投与が行われます。繰り返し投与を行っていくと、薬物動態としては定常状態に達します。
薬物動態、抗菌薬のPK/PD、時間依存と濃度依存: PKとPDを組み合わせたものをPK/PDと言います。抗菌薬のPDにはMICやMPCなどがあります。これらのPK/PDや時間依存と濃度依存を考えることで、耐性菌ができにくくなります。
薬物動態、TDMを行う代表的な薬たち: 抗生剤以外にも、一部の薬はより安全に、そして有効に使うためにTDMを行います。TDMはすべての薬で行う必要はなく、行うべき薬の代表例と治療域、中毒症状などをまとめました。
薬物動態、モーメント解析法とMRT: 薬物動態のうち、モデルに基づかない解析法にモーメント解析法があります。モーメント解析法ではAUCやAUMCが使われますが、投与された薬が体に存在する時間MRTなども使います。
製剤、溶解速度とNoyes-Whitney式(ノイエス-ホイットニー式): 薬の溶解度や溶解速度はバイオアベイラビリティに影響を与えます。濃度変化などから溶解速度を求める式にNoyes-Whitney式(ノイエス-ホイットニー式)があります。
製剤、質量変化とHixson-Crowell(ヒクソン-クロウェル式): 質量変化によって、みかけの溶解速度定数Kを求める式がHixson-Crowell(ヒクソン-クロウェル式)です。Hixson-Crowell(ヒクソン-クロウェル式)はシンク条件、粒子径一定の球形粒子が球形を保って溶解することが仮定されています。
製剤、表面張力とGibbs(ギブズ)の吸着吸着等温式: 分子を安定化させて、中へ進ませようとする力を表面張力といいます。溶質の液表面への吸着量と表面張力の関係を表した式をGibbs(ギブズ)の吸着吸着等温式といいます。
製剤、ぬれと接触角: 固体表面に液滴が広がる現象をぬれと言います。ぬれは接触角θによって度合いが表され、拡張ぬれ、浸漬ぬれ、付着ぬれなどに分類されます。Washburn式(ウォッシュバーン式)はぬれに関わる式です。
製剤、界面活性剤と臨界ミセル濃度(c.m.c): 界面活性剤は親油基と親水基からなります。界面活性剤は、様々な特徴を持ち、臨界ミセル濃度(c.m.c)、クラフト点、曇点、HLBなどがあります。
製剤、コロイド分散系の特徴: 分散系は、分子分散系、コロイド分散系、粗大分散系にわけられます。コロイド分散系の特徴は、ブラウン運動、チンダル現象、凝析塩析などがあります。
製剤、懸濁剤や乳剤(エマルション)の特徴: 粗大分散系の代表例には、懸濁剤や乳剤(エマルション)があります。懸濁剤はケーキング、乳剤(エマルション)はクリーミングが起こります。沈降速度はStokes式(ストークス式)に従います。
製剤、粘弾性とニュートン流動: 粘弾性を求める方法にMaxwell(マックスウェル)モデルとVoigt(フォークト)モデルがあります。Newton(ニュートン)の粘性法則に従うものをニュートン流動、従わないものを非ニュートン流動という。
製剤、ニュートン流動と非ニュートン流動のグラフ: ニュートン流動と非ニュートン流動のグラフと、その例を覚えることが重要です。非ニュートン流動には、塑性(ビンガム)流動、準(擬)粘性流動、準(擬)塑性流動、ダイラタント流動(ダイラタンシー)などがあります。
製剤、粒子の測定方法と粒度分布: 粒子の測定方法には、ふるい分け法、沈降法、光学顕微鏡法、コールターカウンター法、気体吸着法、空気透過法などがあります。ふるい分け法、沈降法、光学顕微鏡法、コールターカウンター法からは粒度分布が得られます。
製剤、粉体の充填性、流動性、吸湿性: 粉体の製剤に関わる性質には、充填性、流動性、吸湿性などがあります。充填性はみかけ体積や、みかけ密度、空隙率、流動性は安息角、オリフィスからの流出速度、内部摩擦係数、吸湿性はCRHの理解が大切です。
製剤、結晶多形と粉末X線回析法: 同じ化学物質だが、結晶構造が異なるものを結晶多形といいます。結晶多形の測定方法には、粉末X線回析法があります。粉末X線回析法は、回析されるX線が結晶固有の値であることを利用しています。
製剤、pHと特殊酸塩基触媒作用: H+やOH-によって、薬の分解を促進することを特殊酸塩基触媒作用といいます。特殊酸塩基触媒作用から、分解速度定数を小さくするように、pHをコントロールすることで、薬の分解が最小限に抑えられることがわかります。
製剤、日本薬局方通則のまとめ: 薬の安全性や有効性などの品質を正しく保つために日本薬局方が存在します。今回は日本薬局方のうち、通則についてまとめていきます。
製剤、日本薬局方の散剤のまとめ: 散剤は日本薬局方では、経口投与する粉末状の製剤と定義されています。日本薬局方に載っている散剤の試験法には、製剤均一性試験法、溶出性試験法がある。
製剤、日本薬局方の顆粒剤のまとめ: 日本薬局方で顆粒剤は経口投与する粒状に造粒した製剤と定義されています。日本薬局方の顆粒剤の試験法は、製剤均一性試験法、溶出性試験法又は崩壊試験法などがあります。
製剤、日本薬局方の錠剤のまとめ: 日本薬局方では錠剤は経口投与する一定の形状の固形の製剤と定義されています。日本薬局方では錠剤の試験法は、製剤均一性試験法、溶出性試験法又は崩壊試験法などがあります。
製剤、日本薬局方のカプセル剤のまとめ: 日本薬局方でカプセル剤は、経口投与するカプセルに充?又はカプセル基剤で被包成形した製剤と定義されています。カプセル剤の試験法は、製剤均一性試験法、溶出性試験法又は崩壊試験法などがあります。
製剤、日本薬局方の軟膏剤やクリーム剤のまとめ: 日本薬局方の軟膏剤とクリーム剤のまとめです。軟膏剤や、クリーム剤の基剤には、油脂性基剤、水様性基剤、乳剤性基剤などの種類があり、混合する時には注意が必要です。
製剤、日本薬局方の坐剤のまとめ: 日本薬局方で坐剤は直腸内に適用する体温によって溶融するか、又は水に徐々に溶解若しくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤と定義されています。坐剤は製剤均一性試験法に適合します。
製剤、日本薬局方のエタノールを含む剤形(酒精剤、チンキ剤、エリキシル剤)のまとめ: 日本薬局方でエタノールを含む剤形には酒精剤、チンキ剤、エリキシル剤があります。酒精剤、チンキ剤、エリキシル剤などのエタノールを含む剤形は気密容器を用います。
製剤、日本薬局方の生薬を含む剤形(チンキ剤、エキス剤、流エキス剤、浸剤・煎剤)のまとめ: 日本薬局方で、生薬を含む剤形の代表例にはチンキ剤、エキス剤、流エキス剤、浸剤・煎剤などがあります。そのうちエキス剤と流エキス剤は重金属試験法に適合する必要があります。
製剤、日本薬局方の甘味を含む剤形(エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤)のまとめ: 日本薬局方の甘味を含む剤形には、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤などがあります。エリキシル剤のゴロを抑えれば、シロップは甘いイメージ、リモナーデはレモネードをイメージすれば甘味を含む剤形は抑えられます。
製剤、日本薬局方の無菌の剤形(注射剤、点眼剤、眼軟膏剤)のまとめ: 日本薬局方で無菌で作らなければならない剤形の代表例には、注射剤、点眼剤、眼軟膏剤などがあります。注射剤、点眼剤、眼軟膏剤は無菌試験法に適合する必要があります。
製剤、日本薬局方の滅菌法(最終滅菌法、無菌操作法)のまとめ: 日本薬局方の滅菌法には、最終滅菌法、無菌操作法などがあります。最終滅菌法は製剤を容器に充填した後滅菌します。無菌操作法は原料段階又はろ過滅菌後から、一連の無菌工程により製剤を製造します。
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