薬の分布、結合定数とLangmuir(ラングミュア)式

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薬の分布、結合定数とLangmuir(ラングミュア)式

前回の薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質に続き、分布をみていきます。前回では薬は非結合形薬物と結合形薬物という2つの形で存在することを話しました。

今回は薬がどれくらいタンパクにくっつくかについてまとめていこうと思います。

結合定数

非結合形薬物とタンパク質がくっついて結合形薬物ができ、これは可逆的な反応です。よって、この時の平衡定数をKとすると以下のようにあらわされます。なお、この平衡定数は結合定数と呼ばれます。

この結合定数の測定方法ですが、平衡透析法、限外ろ過法などの方法があります。

限外ろ過法

タンパク質を含んだ薬の溶液を限外ろ過膜と呼ばれる膜を通して遠心分離をかけて測定する方法です。

平衡透析法

平衡透析法は半透膜を用いて行う解析法です。

計算問題が良く出るので、国家試験風の例題を見てみましょう。

ある薬物のアルブミンに対する結合定数を平衡透析法により測定した。袋の中のアルブミン濃度を2.4mmol/L、外液中の薬物初濃度を1.0mmol/Lとして、平衡状態の外液中の薬物濃度を測定したところ0.3mmol/Lだった。結合定数Kはいくらか？

ただしアルブミン1分子あたりの薬の結合部位は1とする。また内液も外液の容積も同じで、薬もアルブミンも容器や膜に吸着しないとする。

平衡透析法の計算問題で抑えるべきポイントは以下の2つです。

平衡状態では内液と外液の非結合形薬物濃度は等しい
タンパク質は膜透過しない

透析前は以下のように図式化できます。

これをもとに見ていきます。まず、ポイント1です。平衡状態の外液中の薬物濃度は0.3mmol/Lだったとあるため、内液の非結合形薬物の濃度も0.3mmol/Lとなります。つまり外液(0.3)と内液(0.3)を合わせると0.6mmol/Lとなります。

次に外液中の初濃度は1.0mmol/Lであり、先ほどの平衡状態での非結合形薬物の外液と内液を合わせたものは0.6mmol/Lであるため、引くと0.4mmol/Lとなります。この0.4mmol/Lがタンパク質とくっついている薬です。

そしてポイント2のタンパク質は膜透過をしないため、内液に2.4mmol/Lアルブミンが存在していることになります。先ほど0.4mmol/Lはタンパク質とくっついていると計算したため、2.4mmol/Lから引くと2.0mmol/Lとなります。これが薬と結合していないフリーのタンパク質となります。

あとは結合定数の式に当てはめるだけです。

K=0.4/(0.3×2.0)=0.667L/mmolが答えです。

Langmuir(ラングミュア)式

平衡透析法の計算で頭がパンクしそうな人はいったん休憩してからみてください(笑)なぜなら、もう1つ結合定数で大事な計算であるLangmuir(ラングミュア)式についてもまとめるからです。

結合定数の式をいじるとLangmuir(ラングミュア)式というものができます。この式は残念ながらクソ暗記してください。ある程度計算問題などをやると覚えてくると思いますが、分子と分母がどっちだっけとなることがあります。そういうのを防止するために、ラング→ランク→rank→r=nkと結び付けると、分子にr=nkがあることは思い出せます。その他のパーツをつけ足して覚えましょう。

このLangmuir(ラングミュア)式をグラフ化したものをDirectプロットと呼びます。さらに、式変形して得られたものがScatchardプロット、両辺逆数プロットと呼びます。

このScatchardプロットと、両辺逆数プロットについて、競合阻害が起きたときにグラフがどう変化するかが国家試験では問われます。ポイントは結合部位数と結合定数がどうなるかです。

薬Aとタンパク質がくっついているところに、競合的な阻害をする薬Bがくると、薬Aが追い出されます。この時薬Aは追い出されたもののタンパク質の部位数は変わっていません。しかし、結合する数は減るため結合定数は下がります。

よって、nは横ばいで、Kは低下するため、それぞれのグラフが以下のようにシフトします。

まとめ

結合定数の測定方法に、平衡透析法、限外ろ過法などがある。
平衡透析法は、平衡状態では内液と外液の非結合形薬物濃度は等しく、タンパク質は膜透過しないのがポイント
Langmuir(ラングミュア)式はグラフと競合阻害時にどうシフトするのかをおさえる。

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