薬物動態、肝クリアランスCLhと肝抽出率Ehのまとめ

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薬物動態、肝クリアランスCLhと肝抽出率Eh

薬物動態、腎クリアランスCLrの計算式では腎クリアランスを確認しました。今回は肝クリアランスを確認します。肝クリアランスは、その名の通り肝臓におけるクリアランスです。

 

 

血流にのって薬が肝臓に流れてきます。肝臓で代謝され、その後キレイな血液が出てきます。この時肝臓を1回通過した時の薬物濃度の減少率を肝抽出率Ehと呼びます。肝クリアランスとの関係は、肝血流速度Qhとすると、

 

CLh=Eh・Qhが成り立ちます。肝血流速度に肝抽出率を掛け合わせたら、肝クリアランスになることはイメージしやすいかと思います。

 

いつものように例題を見てみます。

 

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例題

ある薬は、肝臓の代謝と尿中排泄により消失する。全身クリアランスは1L/minであり、静脈内投与後の尿中未変化体排泄率は10%である。この薬を経口投与した時、肝初回通過効果により消失する割合はいくらか?ただし、経口投与した、この薬は消化管粘膜を100%通過し、消化管粘膜における代謝もなく、肝血流量は1.5L/minとする。

 

CLh=Eh・Qhを使うことを考えます。Qh=1.5L/minと出ているので、CLhを求めることができれば、Ehを出すことができるため答えが出ることがわかります。

 

CLhを求める。

問題文に「肝臓の代謝と尿中排泄により消失する」とあるため、CLtot=CLh+CLrとなることがわかります。

 

CLrを求めるためには前回学んだCLr=CLtot・Aeを使いましょう。問題文に「静脈内投与後の尿中未変化体排泄率は10%」とあるため、Ae=10%=0.1とわかります。CLtot=1L/minであるため、これらをCLr=CLtot・Aeに代入して、CLr=0.1L/minとなります。

 

CLrがわかったため、CLtot=CLh+CLrに、これを代入すると、CLh=0.9L/minとなります。

 

ADMEで学んだように、経口で投与された薬は小腸で吸収されて、門脈へ送られ肝臓で代謝を受けます。

 

 

問題文に「消化管粘膜を100%通過し、消化管粘膜における代謝もなく」とあるため、消化管で消失しないことがわかります。つまり、経口投与された薬は、そのまま肝臓で代謝を受けます。

 

 

今回は単位は一致しているため、単位を変換する必要はありません。CLh=Eh・Qhに、CLh=0.9L/minと、Qh=1.5L/minを代入して、Eh=0.6=60%となります。

 

問題文から、情報を読み取る力が求められるため、よーく読んで間違えないように気をつけましょう。

 

まとめ

  • 肝臓を1回通過した時の薬物濃度の減少率を肝抽出率という。
  • CLh=Eh・Qhが成り立つ。

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ADMEと肝初回通過効果の概要
薬を経口投与した後は、吸収、分布、代謝、排泄といったADMEと呼ばれる流れを受けます。薬を経口投与する際には、肝初回通過効果を受け、一部の薬が代謝されます。
薬の吸収は非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などの影響を受ける。
経口投与された薬は小腸から吸収され、肝初回通過効果を受けます。吸収された薬に影響を与える要因として、非撹拌水層、溶解速度、胃内容排出速度などがあります。
薬の分布、毛細血管壁と血漿タンパク質
薬の分布では非結合形薬物が組織に移行できます。逆に結合形薬物は血漿タンパク質に薬がくっついています。血漿タンパク質の代表例にアルブミンやα1-酸性糖タンパク質などがあります。
薬の分布、結合定数とLangmuir(ラングミュア)式
薬の結合定数を測定する方法には、平衡透析法、限外ろ過法などがあります。平衡透析法では計算問題、Langmuir(ラングミュア)式ではグラフがどうシフトするのかが問われます。
薬の分布、血液脳関門と分布容積
脳への薬の分布に血液脳関門関わり、脂溶性が高く、分子量が小さいものが血液脳関門を透過しやすいです。分布容積は分布のしやすさを表す指標です。
薬の代謝、CYPの阻害と誘導
分布した薬は代謝を受けて排泄の準備が行われます。代謝に関わるものにシトクロムP450というものがあり、酸化反応に関わります。CYPは薬によって阻害や誘導を受けます。
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薬は胆汁中排泄などもありますが、基本的には糸球体ろ過、尿細管分泌、尿細管再吸収により排泄されます。クレアチニンの腎クリアランスは腎機能の指標となります。
生体膜透過、単純拡散はめんつゆをイメージしよう。
生体膜透過には、単純拡散などの種類があります。単純拡散はFickの法則により、透過速度は濃度勾配に比例して、膜の厚さに反比例します。またpH分配仮説により分子形が生体膜を透過しやすいです。
特殊輸送、能動輸送はP-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえよう。
特殊輸送は能動輸送、促進拡散、膜動輸送などがあります。能動輸送においては、P-糖タンパク質とMichaelis-Menten(ミカエリスメンテン)式をおさえることが重要です。
薬物動態、消失半減期t1/2とグラフの読み方
薬物動態を考える際に、消失半減期、分布容積、全身クリアランス、バイオアベイラビリティなどのパラメーターを使います。消失半減期t1/2は血中濃度が半分になるまでの時間です。
薬物動態、分布容積Vdとグラフの描き方
分布容積Vdは、組織への移行のしやすさを表す指標です。薬物動態では分布容積はDiv=C0・Vdと計算式をあらわすことができます。この式を使って、グラフの描き方を見てみます。
薬物動態、全身クリアランスCLtotとAUC
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薬物動態、腎クリアランスCLrの計算式
全身クリアランスは腎クリアランスを用いて、CLtot=CLr+CLhとあらわすことができます。また腎クリアランスはCLr・Cp=U・VやCLr=(GFR・fp+分泌クリアランス)(1-R)とあらわすことができます。
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薬物動態の尿中排泄率Aeを使うことで、肝代謝か腎排泄かを判断する手掛かりとなります。尿中排泄率Aeを用いて、クリアランスを表すとCLr=CLtot・Aeが成り立ちます。
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薬物動態のうち経口投与した後、どれくらい利用されるかの割合をバイオアベイラビリティと言います。計算式では、絶対的バイオアベイラビリティ(F)=(AUCpo/Dpo)/(AUCiv/Div)が成り立ちます。
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点滴静注を続けると4〜5半減期くらいで定常状態に達します。早く定常状態にもっていくために、点滴静注と負荷量(loading dose)を併用することがあります。
薬物動態、モーメント解析法とMRT
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